Naquele que é justamente considerado o primeiro romance policial português, conta-se a história de um médico que regressa de Sintra acompanhado por um amigo. A meio do caminho, ambos são raptados por um grupo de mascarados, que os levam para um prédio isolado onde aparecera um homem morto. A partir daí, os acontecimentos sucedem-se em catadupa.

Quem é o morto e quem o matou? E porquê? Quem era a mulher com quem ele se encontrava, e quem são os mascarados que pretendem proteger a sua honra?

A história foi publicada no Diário de Notícias entre Julho e Setembro de 1870 sob a forma de cartas anónimas, e foram muitos os que se assustaram com os acontecimentos narrados. Só no final é que Eça de Queirós e Ramalho Ortigão admitiram tratar-se de uma brincadeira e que eram eles os autores das cartas. O Mistério da Estrada de Sintra foi publicado em forma de livro nesse mesmo ano.